Пектин и ацетилсалициловая кислота для долголетия

0
25 просмотров
01 июня 2019

Изобретение относится к биополимерам, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии. Комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой формулы

где R=H, Me; n=98; m=2-11,

полученный взаимодействием водных растворов пектина и ацетилсалициловой кислоты в условиях механо-акустического воздействия при весовом соотношении пектин: кислота=1:(0.02-0.25) и осаждением образовавшегося комплекса этиловым спиртом. Комплекс обладает меньшей токсичностью, пониженным ульцерогенным действием по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и отсутствием раздражающего действия на кожу и слизистую роговицы глаза. 3 з.п.ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Изобретение относится к пектиновым биополимерам, а именно комплексам пектиновых биополимеров с ацетилсалициловой кислотой, обладающим низкой токсичностью, пониженным ульцерогенным действием и отсутствием раздражающего действия на кожу и слизистую роговицы глаза, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии.

Общеизвестно, что ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, и ее широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях, в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза, в качестве противоревматического средства и др. (Лупанов В.П. / Роль ацетилсалициловой кислоты в профилактике атеросклероза и его осложнений // Русский Медицинский Журнал. 2007. Т. 15. № 16 — С.1245-1248; Гиляров М.Ю. / Место ацетилсалициловой кислоты в международных рекомендациях // Русский Медицинский Журнал. 2007. Т. 15. № 15 — С.1151-1154; Кропачева Е.С. / Аспирин как безопасная основа антитромботической терапии // Атмосфера. Кардиология. 2008. № 1. — С.8-12; Карпов Ю.А. Ацетилсалициловая кислота (АСК) — ключевая позиция в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений // Русский Медицинский Журнал. 2008. Т. 16. № 11 — С.1554-1557; Новикова Н.А., Гиляров М.Ю. / Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Русский Медицинский Журнал. 2008. Т. 16. № 11 — С.1616-1620).

Разнообразие имеющихся лекарственных форм аспирина не позволяет избежать выраженных побочных явлений этого препарата, которые возникают примерно в 5-10% случаев при пероральном приеме даже малых доз ацетилсалициловой кислоты и, в основном, касаются изменений со стороны желудочно-кишечного тракта. Выраженность побочных эффектов примерно одинакова для всех известных форм ацетилсалициловой кислоты. Распространенной лекарственной формой аспирина являются таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту или ее натриевую соль в дозировках от 100 до 500 мг в сочетании с наполнителями (тальк, крахмал, карбонат кальция и т.д.). Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный и гиперацидный гастрит являются противопоказанием для назначения таблеток ацетилсалициловой кислоты. При длительном применении ацетилсалициловой кислоты могут наблюдаться не только диспепсические расстройства и желудочные кровотечения, а может поражаться слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки (Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты. Клиническая фармакология и терапия. 2004. Т. 13. № 3. — С.1-4).

Учитывая значимость ацетилсалициловой кислоты в клинической практике и в то же время имеющие место ее побочные эффекты, высокую актуальность приобретают исследования по созданию новых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, обладающих низкой токсичностью, пониженным ульцерогенным действием и менее выраженными побочными эффектами.

Для снижения токсичности аспирина, а также уменьшения риска возникновения побочных эффектов за счет снижения терапевтической дозы препарата, предложено использовать аллиловый эфир АСК (RU 2382763, опубл. 27.02.2010).

Известны технические решения, направленные на исключение прямого контакта АСК со слизистой оболочкой, где препарат иммобилизован на полимерном носителе. Например, предложена композиция, включающая ацетилсалициловую кислоту, биорастворимый полимер, глюкозу, глюконат кальция, липофильный и пластифицирующий агенты (RU 2095064, опубл. 10.11.1997). Известен полимерный водорастворимый аналог АСК, обладающий более выраженными фармакологическими свойствами и пониженной гастро- и нефротоксичностью, полученный путем химической иммобилизации АСК на сополимер N-винилпирролидона с N-(глицидил)винил- -аминомасляной кислоты (RU 2201234, опубл. 27.03.2003).

Пектины — уникальный биологически активный продукт растительного происхождения, использующийся в пищевой, молочной и медицинской промышленности. Благодаря своим структурным особенностям, пектины обладают способностью выводить из организма человека тяжелые металлы, т.е. пектины используются как детоксиканты и радиопротекторы. Пектиновые вещества обладают широким спектром биологической активности и используются в лечебно-профилактических целях: при лечении диабета, атеросклероза, ишемии сердца, кишечно-желудочных заболеваний. Пектины повышают устойчивость организма к аллергии, нормализуют количество холестерина, используются в качестве регуляторов обменных процессов в организме человека. Полифункциональность пектиновых биополимеров позволяет рассматривать их в качестве перспективного реагента для синтеза различных соединений, в том числе фармацевтических препаратов (Донченко Л.В., Фирсов Г.Г. / Пектин: основные свойства, производство и применение // Москва. ДеЛи. 2007. 276 с.; Минзанова СТ., Миронов В.Ф., Коновалов А.И., Выштакалюк А.Б., Цепаева О.В., Миндубаев А.З., Миронова Л.Г., Зобов В.В. / Пектины из нетрадиционных источников: технология, структура, свойства и биологическая активность. Казань, Изд-во «Печать-Сервис-XXI век». 2011. 224 с.).

Предложена лекарственная композиция, состоящая из смеси аспирина и пектина (Аl-Ca соли пектина) в весовом соотношении от 1:2 до 1:15, соответственно. Технический результат — замедленное высвобождение АСК и уменьшение гастроинтестинальных расстройств (US 3485920, опубл. 23.12.1969). Предложен таблетированный препарат АСК для защиты от нежелательных побочных эффектов, получаемый из смеси аспирина, пектина (или камеди) и некоторого количества воды (US 3946110, опубл. 10.02.1975). Однако смеси АСК и пектина не обеспечивают достаточной однородности, что может быть причиной не правильного дозирования препарата.

Задача изобретения — расширение ассортимента лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, обладающих сниженными побочными эффектами.

Технический результат — новые комплексы пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой, обладающие низкой токсичностью, пониженным ульцерогенным действием и отсутствием раздражающего действия на кожу и слизистую роговицы глаза по сравнению с АСК.

Технический результат достигается новыми комплексами пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой формулы:

где R=Н, Me; n=98; m=2-11,

полученными взаимодействием водных растворов пектина и ацетилсалициловой кислоты в роторно-пульсационном аппарате в условиях механо-акустического воздействия при весовом соотношении пектин: кислота = 1:(0.02-0.25) и последующим осаждением образовавшегося комплекса этиловым спиртом.

Представленные результаты получены при использовании цитрусового пектина марки "Classic С-401" производства фирмы "Herbstreith & Fox" (Германия) со средней молекулярной массой М n 17600.

Степень полимеризации n исходного пектина рассчитывают по формуле:

n= М /М г.к. ,

где М — молекулярная масса исходного пектина, М г.к — молекулярная масса остатка частично этерифицированной галактуроновой кислоты со степенью этерификации 68% (180).

Молекулярную массу исходного пектина определяют методом вискозиметрии по уравнению Марка — Куна — Хаувинка, связывающего характеристическую вязкость полимера в растворе и его молекулярную массу

[ ]=kM ;

где [ ] — внутренняя или характеристическая вязкость; k и — константы, зависящие от структуры полимера и его взаимодействия с растворителем. Для пектинов по Гликману и Орлову уравнение Куна-Марка (растворитель — 1% раствор NaCl) выглядит следующим образом: (Шелухина Н.П., Абаева Р.Ш., Аймухамедова Г.Б. Пектин и параметры его получения. Фрунзе: Илим. 1987)

[ ]=1.1·10 -5 ·M 1.22

В связи с этим n=17600:180=98.

Для подтверждения факта связывания АСК в комплекс с пектиновым биополимером было проведено сравнительное исследование структуры полученных комплексов и исходных веществ методом порошковой дифракции на рентгеновском дифрактометре D8 Advance фирмы Bruker. Для ацетилсалициловой кислоты на дифрактограмме характерно наличие соответствующих кристаллической фазе отчетливых интерференционных пиков, для исследуемого образца комплекса наблюдаются уширенные пики, отличающиеся по их числу и положению от таковых для пектина. При образовании механической смеси двух и более веществ на дифрактограмме наблюдаются интерференционные пики, соответствующие всем имеющимся компонентам. При этом чувствительность метода порошковой дифракции для обнаружения кристаллической фазы органических соединений находится в области концентраций от 0.5% и выше, а в исследуемых образцах комплексов присутствует от 1.67 до 10.2% АСК.

Кроме того, предлагаемый способ получения комплексов пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой включает стадию осаждения целевого продукта этиловым спиртом с последующим промыванием его этиловым спиртом. Известно, что ацетилсалициловая кислота хорошо растворима в этаноле, поэтому свободная (не связанная в комплекс) ацетилсалициловая кислота останется в супернатанте.

Определение содержания АСК в комплексах пектин — ацетилсалициловая кислота и определение числа m, соответствующего количеству молекул АСК, связанных в комплекс с одной молекулой пектинового биополимера, проводят на основе методики количественного определения ацетилсалициловой кислоты (Государственная Фармакопея РФ, XII издание. Изд. Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2008. С.511 (ISBN: 978-5-9901447-1-2)), заключающейся в следующем:

Синтезированный комплекс (навеска 0.5 г) растворяют в воде при 55-60°С и титруют 0.1 н. раствором NaOH до появления розового окрашивания (индикатор — фенолфталеин). 1 мл 0.1 н. раствора NaOH соответствует 0.01802 г АСК. Параллельно титруют полученный в аналогичных условиях образец пектинового биополимера, не содержащий АСК (контрольный образец).

Количество ацетилсалициловой кислоты Х 1 %, связанной в комплекс, находят по нижеприведенной формуле и определяют m:

X 1 =(V-V k )TK·100/a, где

V — объем 0.1 н. раствора NaOH, пошедший на титрование синтезированного комплекса, мл;

V k — объем 0.1 н. раствора NaOH, пошедший на титрование контрольного образца, мл;

Т — титр ацетилсалициловой кислоты (количество АСК, соответствующее 1 мл 0.1 н. раствора NaOH);

К — поправочный коэффициент 0.1 н. раствора NaOH;

а — масса навески комплекса, г.

На основании полученного значения X 1 (количество АСК в %) проводят перерасчет на содержание в комплексе ацетилсалициловой кислоты в граммах (Х 2 ), после чего определяют m из нижеприведенной формулы:

Изобретение поясняется следующими примерами его выполнения.

Получение комплексов пектинового биополимера с АСК

Пример 1. 10 г АСК растворяют при 55-60°С в 2000 мл воды, прибавляют порциями при перемешивании к водному раствору 40 г пектина в роторно-пульсационном аппарате при частоте вращения 1000 об/мин (0.25 г кислоты на 1 г пектина). Синтез ведут при частоте вращения 3000 об/мин в течение 0.5 часа при 55-60°С. Общий объем водного раствора комплекса 4.5 л. Осаждение комплекса проводят добавлением двойного объема этилового спирта. Осадок отделяют, например, центрифугированием, промывают спиртом, сушат и получают комплекс в виде порошка светло-бежевого цвета. Влажность, % — 13.15%., Зольность — 0.5%.

ИК спектр ( , см -1 ); 3422 (ОН), 2906 (СН), 1751, 1701, 1636 (С=О), 1192, 1102, 1046, 1017 (пиранозный цикл).

Содержание ацетилсалициловой кислоты в целевом продукте определяют титриметрическим методом. Берут 0.5 г синтезированного комплекса, растворяют в 100 мл воды при 55-60°С и титруют 0.1 н. раствора NaOH до появления розового окрашивания (индикатор — фенолфталеин). Параллельно титруют контрольный образец. Содержание АСК в комплексе составляет 10.2%, m=11, т.е. с одной молекулой пектинового биополимера связано в комплекс 11 молей ацетилсалициловой кислоты.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают комплекс из 0.5 г АСК и 5 г пектина. Содержание АСК, определенное титриметрическим методом, составило 7.07%, m=7.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают комплекс из 0.25 г АСК и 5 г пектина. Содержание АСК, определенное титриметрическим методом, составило 4.09%, m=4.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают комплекс из 0.1 г АСК и 5 г пектина. Содержание АСК, определенное титриметрическим методом, составило 1.67%), m=2.

Биологические испытания приведены для комплекса пектинового биополимера с АСК, где m=10.

Пример 5. Определение острой токсичности.

В эксперименте на лабораторных мышах массой 18-22 г комплекса вводили в дозах 500, 1000, 2000, 3000 и 4000 мг/кг, эквивалентным дозам ацетилсалициловой кислоты 50, 100, 200, 300 и 400 мг/кг соответственно. Более высокие дозы не вводили из-за невозможности приготовления растворов комплекса свыше 4% или увеличения объема жидкости, вводимой животным перорально. В каждой группе было по 5-6 животных. Наблюдение за животными проводили в течение 5-6 дней. Гибели животных не наблюдалось ни в одной группе. Таким образом, в составе пектинового комплекса животные переносили дозу ацетилсалициловой кислоты 400 мг/кг. Полученные результаты позволяют заключить, что LD 50 комплекса для мышей превосходит 4000 мг/кг, то есть, более чем в 1,6 раза превышает LD 50 исходной АСК для мышей, составляющей по литературным данным 245-250 мг/кг (Брель А.К., Спасов А.А., Лисина С.В., Мазанова Л.С. Способ усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов. — Патент РФ № 2382763 (2010); Greiling Н., Schuler В. On the mechanism of action of salicylic acid, acetylsalicylic acid and salicylamide. // Z Rheumaforsch. — 1963. — 22. — C.47-56).

Пример 6. Исследование раздражающего действия на кожу и слизистую роговицу глаза.

Для исследования наносили 4% раствор комплекса на выстриженный участок кожи и слизистую глаза лабораторных крыс (группа из 3 крыс). Раствор наносили на кожу и слизистую глаза в течение 2 дней по 2 раза в день с интервалом 2 часа и продолжительностью воздействия вещества от 15 до 30 минут. Признаков раздражения и каких-либо нарушений со стороны кожи и слизистой оболочки глаза не выявлено. Таким образом, заявляемый комплекс не обладает раздражающим и кожно-резорбтивным действием на кожу и слизистую оболочку глаза.

Пример 7. Исследование хронической токсичности и ульцерогенного действия.

Исследование хронической токсичности и ульцерогенного действия комплекса в сравнении с ацетилсалициловой кислотой проводили на лабораторных крысах массой 350-430 г. Было сформировано 2 группы животных по 5 штук. Крысам контрольной группы ежедневно в течение 10 дней перорально вводили 0,5% раствор АСК из расчета 10 мл на кг массы (доза вещества 50 мг/кг). Животным опытной группы аналогичным образом вводили 5% раствор комплекса (доза вещества 500 мг/кг эквивалентна 50 мг/кг АСК). Установлено, что за период эксперимента в контрольной группе потеря массы животных составила 24,3 г, а в опытной — 17,3 г, что на 28,7% меньше по сравнению с контролем. Это свидетельствует о снижении хронической токсичности комплекса в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в опытной группе. Также исследовали массы внутренних органов животных указанных групп. Результаты исследования приведены в таблице. Установлено, что в группе, которой вводили АСК, относительная масса печени была больше по сравнению с интактными животными на 22,1%, масса легких больше на 10,2%, масса сердца меньше на 17,1% и масса селезенки меньше на 16,7% (таблица). Полученные изменения свидетельствуют о внутренних системных нарушениях под действием АСК.

Классы МПК: A61K31/60 салициловая кислота; ее производные
C08B37/06 пектин; его производные
Автор(ы): Минзанова Салима Тахиятулловна (RU) , Выштакалюк Александра Борисовна (RU) , Цепаева Ольга Викторовна (RU) , Миронова Любовь Геннадьевна (RU) , Миронов Владимир Федорович (RU) , Зобов Владимир Васильевич (RU)
Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)
Приоритеты:
Таблица
Масса внутренних органов лабораторных крыс в % относительно массы тела
Показатель Интактные животные (норма) АСК, 50 мг/кг (контроль) Комплекс пектина с АСК, 500 мг/кг (опыт)
Масса печени, % 3,03±0,06 3,70±0,38 3,55±0,15
Масса сердца, % 0,35±0,01 0,29±0,01 0,34±0,01 [ ]
Масса селезенки, % 0,30±0,01 0,25±0,02 0,32±0,04
Масса легких, % 0,59±0,03 0,65±0,01 0,57±0,04

Обозначения: — различия с контролем статистически достоверны при р
где R=H, Me; n=98; m=2-11,
полученный взаимодействием водных растворов пектина и ацетилсалициловой кислоты в условиях механо-акустического воздействия при весовом соотношении пектин:кислота=1:(0.02-0.25) и осаждением образовавшегося комплекса этиловым спиртом.

2. Комплекс по п.1, где пектин является цитрусовым пектином.

3. Комплекс по п.1, где механо-акустическое воздействие осуществляют в роторно-пульсационном аппарате при частоте вращения ротора 3000 об/мин.

4. Комплекс по п.1, где механо-акустическое воздействие осуществляют в течение 30 минут.

Источник www.freepatent.ru

Изобретение относится к биополимерам, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии. Комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой формулы где R=H, Me; n=98; m=2-11, полученный взаимодействием водных растворов пектина и ацетилсалициловой кислоты в условиях механо-акустического воздействия при весовом соотношении пектин: кислота=1:(0.02-0.25) и осаждением образовавшегося комплекса этиловым спиртом. Комплекс обладает меньшей токсичностью, пониженным ульцерогенным действием по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и отсутствием раздражающего действия на кожу и слизистую роговицы глаза. 3 з.п.ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Источник allpatents.ru

Дата публикации 1 апреля 2015 09:45 Автор Раиса Емельянова

В последние годы омичи, как и все жители России, живут в условиях активного рекламирования лекарств в СМИ, и прежде всего по телевидению. В итоге многие граждане так «зомбируются» телевизионными оракулами, что самостоятельно, не советуясь с врачом, назначают себе те или иные медикаменты в качестве универсального средства долголетия. О том, какую угрозу представляет собой «непрофессиональное» следование телерекламе, рассказывает доктор медицинских наук, заместитель главного врача Омского областного кардиологического диспансера Ольга Кореннова.

Каждое утро – стакан воды

– Ольга Юрьевна, на днях моя коллега рассказала о встрече с 90-летней бабушкой, которая убеждена, что дожила до глубокой старости благодаря тому, что ежедневно по утрам выпивает стакан воды с четвертинкой таблетки аспирина и таблеткой кардиомагнила. Как вы оцениваете такой рецепт долголетия?
– Что касается стакана воды натощак по утрам, то ничего против такого «рецепта» не имею. Человек должен за день выпивать 1,5 – 2 литра воды, в жару еще больше. Так что бабушка правильно делает, что начинает употреблять воду прямо с утра. Однако утверждать, что именно стакан воды натощак служит залогом активного долголетия, никак нельзя. В лучшем случае он способствует «включению» по часам кишечника.

А вот на другом слагаемом бабушкиного рецепта долголетия – аспирине и кардиомагниле – я бы хотела остановиться более подробно, так как он грозит ей и ее единомышленникам большими проблемами со здоровьем.

Во-первых, должна заметить, что аспирин и кардиомагнил – это, по сути, одно и то же. И одновременно употреблять аспирин с кардиомагнилом – это все равно что бутерброд с маслом еще раз намазывать маслом. Поэтому, когда эта бабушка по утрам употребляет четверть таблетки аспирина, что составляет 125 мг лекарственного вещества, и дополняет ее целой таблеткой кардиомагнила, то в итоге она ежедневно запускает в свой организм по 225 мг ацетилсалициловой кислоты. А такая доза считается угрожающей здоровью человека из-за опасности кровотечения, в том числе геморрагического инсульта.

Не болен – не употребляй

– Многие люди, такие есть и в моем кругу, употребляют аспирин в качестве средства, стабилизирующего давление. И утверждают, что аспирин очень хорошо помогает в этом.

– Что касается лечебной дозы аспирина, рекомендуемой врачами с профилактической целью, то она составляет 75 – 100 мг, не больше. При этом врач рекомендует ее только в тех случаях, когда у человека уже есть заболевание, вызывающее в артериях тромбы. Самые серьезные из них – атеросклероз и его проявления: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, периферический атеросклероз. В этих ситуациях лечебный эффект аспирина объясняется его способностью связываться с рецепторами всех тромбоцитов и тем самым предупреждать их склеивание, а значит, и образование в сосудах тромбов. Аспирин в небольших дозах блокирует этот опасный для больного человека химический процесс до конца жизни тромбоцитов, которые живут в среднем 7 – 8 дней. Следующая порция аспирина заблокирует склеивание новой партии тромбоцитов и т.д. Таким образом, пациент самостоятельно, но все же под контролем лечащего врача занимается так называемой вторичной профилактикой имеющихся у него сердечно-сосудистых заболеваний. Когда у человека нет таких заболеваний, ему ни в коем случае нельзя ежедневно употреблять аспирин. Это, как я отметила выше, может привести к сильным кровотечениям и смерти. Ведь главный побочный эффект аспирина – в повышении частоты и силы кровотечений.

– Ольга Юрьевна, судя по имеющейся в Интернете информации, россияне пристрастились к аспирину после того, как весь мир узнал о поголовном употреблении аспирина американцами в целях профилактики инфарктов и инсультов. Говорят также, что в США даже существует государственная программа, рекомендующая жителям США ежедневный прием по утрам таблетки аспирина.

– Действительно, такая программа в США есть. Вернее, была. Суть ее в том, что медики советовали всем гражданам США начиная с 40 лет принимать аспирин в качестве первичной профилактики, то есть при отсутствии на то каких-либо специальных показаний. Расчет авторов программы показывал, что таким образом удастся уменьшить количество инфарктов и инсультов. Спустя несколько лет в департаменте здравоохранения США проанализировали результаты действия программы и убедились, что американцы действительно стали реже умирать от инфарктов и инсультов. Но в то же время значительно возросла смертность от кровотечений. Несложно было понять, что это – последствие массового употребления аспирина в качестве первичной профилактики. После данного заключения экспертов департамент здравоохранения США свернул программу первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с помощью аспирина.

Аспирин от давления?

– Некоторые наши сооте­чественники по-прежнему употребляют аспирин и как средство от высокого артериального давления. Среди моих знакомых также есть люди, которые убеждены в том, что ацетилсалициловая кислота – хорошее гипотензивное средство.

– Еще одна большая ошибка. Аспирин не имеет никакого отношения к стабилизации артериального давления. У него даже свойств таких нет. Более того, аспирин даже противопоказан к употреблению при наличии высокого или нестабильного давления. Его можно принять только после того, как с помощью других препаратов и другими методами удастся снизить давление в сосудах. Иначе вы можете так «помочь» человеку снизить давление с помощью аспирина, что больной уже никогда не встанет на ноги, умрет от открывшегося кровотечения в каком-нибудь слабом звене организма. Например, это возможно при язвах желудка и в других органах пищеварительного тракта, в узлах геморроя, при геморрагическом инсульте и некоторых других заболеваниях.

Источник omskregion.info

Комментировать
0
25 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
Adblock detector